Afganistan odaklı olan El-Kaide, ABD’de gerçekleşen 11 Eylül saldırılarının azmettiricisi konumundaydı. Bu durum ilk defa Kuzey Atlantik Antlaşması kapsamında bulunan 5. maddenin uygulanmasını sağladı. Çünkü ilgili madde, örgüte üye herhangi bir devlete yapılan saldırının tüm üyelere yapıldığı şeklindeydi. Fakat istisna ise Yengeç Dönencesi’nin kuzeyinde bulunan topraklar için geçerli olmasıdır. ABD’ye yapılan saldırıdan yaklaşık bir ay sonra yani 4 Ekim 2001 yılında NATO, aldığı bir kararla 5. maddeyi uygulama kararı aldı. Yapılması planlanan bu askeri müdahaleye ek olarak NATO’nun yürüttüğü sekiz operasyon arasında Eagle Asit Harekatı ve özellikle terörle mücadele kapsamında militanların veya kitli imha silahlarının taşınmasını engelleme çabası olan Etkin Çaba Harekatı’da bulunmaktadır.

NATO, askeri karakterini güçlendirmek için 16 Nisan 2003 yılında 42 ülkenin güçlerinden oluşan Uluslararası Yardım Kuvveti’ni (ISAF) kendi hakimiyetine dahil etti. Bu karar o dönemde bu birlikte en çok askeri olan Almanya ve Hollanda tarafından yapılan bir rica ile 19 NATO elçisinin onayı doğrultusunda hayat buldu. Bu kontrolün NATO’ya verilmesi ile birlikte örgüt tarihinde ilk olarak Kuzey Atlantik Bölgesi dışında bir bölgeye operasyon düzenle görevini üstlendi. ISAF, ilk olarak Kabil ve çevresinde eylemlerine devam eden Taliban, El-Kaide ve benzeri cihat örgütlerini bölgeden uzak tutmaya çalışmış, böylelikle yeni kurulacak olan ve Hamid Karzai’nin önderliğinde kurulan Afganistan Geçiş Yönetimi zaman kazanmış olacaktır. Ekim 2003 tarihinde BM Güvenlik Konseyi tarafından alınan bir kararla Afganistan görevini sürdüren ISAF’ın bu operasyonlarını ülke geneline yayma onayı verildi. Böylece ISAF, Afganistan genelinde sürdürdüğü operasyonları dört aşamada sürdürdü.

Fakat ISAF, Afganistan’da devraldığı önleme ve engelleme çalışmalarını 31 Temmuz 2006 tarihinde ABD güdümünde olan terör karşıtı operasyonları yönetmeye başladı. Fakat özellikle bölgenin güneyinde çatışmalar çok şiddetlenmişti. Bu durumun düzelmesi için Fransa Mirage 2000 savaş uçaklarının Kandehar’a gönderilmesine sesini çıkarmadı. NATO, Afganistan da süren savaşın tarafı olmaktan yavaş yavaş sıkılmıştı. Bu savaşsızlık çabası 2012 yılında Chikago (Chicago) Zirvesi’nde NATO komutasında bulunan ISAF güçlerinin Afganistan savaşını sonlandırarak 2014 yılının Aralık ayının sonuna kadar ülkeyi boşaltma kararı verildi. ABD ve Birleşik Krallık güçleri belirtilen tarihte ülkeyi boşaltarak görevi Afgan Ulusal Ordusu’na bıraktılar.